Эсфирь Борисовна Генкина родилась 16 февраля 1901 года в Екатеринославе в семье Бориса и Софии Генкиных. Окончила коммерческое училище в 1919 году и работала в газете и журнале «Звезда». В 1920 году вступила в РКП(б). Училась в Коммунистическом университете имени Свердлова (1920–1923) и в Институте красной профессуры (1925–1930), где занималась в семинаре М. Н. Покровского.

С 1923 года вела педагогическую, партийную и научную работу: преподавала историю в Туле, затем в Коммунистическом университете имени Свердлова и Международной ленинской школе, была доцентом на факультетах Донского университета. В 1930–1935 годах работала лектором ЦК ВКП(б) в ряде регионов. С 1935 по 1941 год — научный сотрудник секретариата Главной редакции «Истории гражданской войны» Политиздата. В 1939 году получила степень доктора исторических наук и звание профессора.

Преподавала в МИФЛИ, в эвакуации в Челябинске работала лектором и заведующей кафедрой марксизма-ленинизма Киевского медицинского института. В 1942–1945 годах служила в Комиссии по истории Великой Отечественной войны при Президиуме АН СССР, затем — старшим научным сотрудником Института истории АН СССР. В конце 1940-х лишилась должности в ходе кампании борьбы с космополитизмом. В 1949–1958 годах была профессором кафедр истории СССР на историческом факультете МГУ. С 1958 года — старший научный сотрудник, позже консультант Института истории СССР.

Эсфирь Генкина — автор работ по истории Гражданской войны, деятельности Ленина, НЭПа и созданию СССР, редактор крупных документальных сборников. Лауреат Сталинской премии (1943). Умерла 18 сентября 1978 года, похоронена на Донском кладбище.